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제목 송재환 교수팀, 암 억제 인자 P14ARF의 새로운 조절 기작 발굴
작성자 관리자
작성일/조회수 2016-11-21 09:13:25    조회수 : 1079
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한수연 논문 모델.jpg (37Kb) || Download : 14명


송재환 교수팀, 암 억제 인자 P14ARF의 새로운 조절 기작 발굴로 비소세포성 폐암의 새로운 진단 마커 및 치료 전략 제시

 

전문 학술지 Cancer Research에 논문 발표

 

전체 폐암 중에 85~90%를 차지하는 비소세포성 폐암은 생존율이 굉장히 낮은 것으로 알려져 있다. 이러한 비소세포성 폐암을 치료하기 위한 치료제로서 EGFR mutant 저해제와 EML4-ALK 저해제가 사용되고 있다. 장기간 투여 했을 때 약물 저항성이 생기기 때문에 새로운 치료제를 개발하기 위한 시도가 계속 되고 있고, 세포 항상성 조절인자인 HSP90의 저해제가 최근 임상시험을 진입 한 바가 있다.

HSP90는 세포가 생성하는 단백질의 안정성을 높이고, 단백질 고유의 구조를 형성하는데 도움을 주는 단백질로서, 세포의 성장 및 분열을 촉진하는 단백질과 결합하여 그 단백질의 안정성을 유지하는데 도움을 주는 것으로 잘 알려져 있다. HSP90 저해제는 세포 성장을 억제시키며 이러한 기전을 통해 가능성 있는 암 치료제로 제시되고 있다.

연세대학교 생화학과 송재환 교수팀 (공동 제1저자 한수연 석/박사 통합과정, 고아람 박사후연구원) 은 세포노화의 중심이 되는 단백질인 p14ARF를 조절하는 HSP90의 새로운 기능을 밝혔다. p14ARF는 정상세포가 암으로 증식하는 것을 억제하기 위한 방어 기작인 세포노화를 일으키는 주요한 단백질로, 대표적인 암 억제 인자인 p53의 단백질을 안정화시켜 세포의 암 화를 억제시킨다. p53의 상위 인자로의 기능 이외에도, 독립적으로 p14ARF 단백질의 암 억제 기능도 연구 되고 있다. 따라서 암세포에서 p14ARF의 기능을 정상적으로 유지 시키는 것이 항암 작용에 중요하고, 이를 위해 p14ARF의 단백질 조절 기작에 대한 이해가 필요한 실정이다.

연구팀은 HSP90가 기존에 알려진, 타겟 단백질의 안정성을 유지시키거나 증가시키는 기능 이외에, ubiquitin E3 ligase CHIP과 협력하여 p14ARF와 단백질 체를 이루고, 이것을 lysosome으로 유도하여 분해하는 새로운 기전을 확인하였다. 또한 ubiquitin E3 ligase CHIP은 단백질에 ubiquitin을 결합시키는 기능과는 상관없이, HSP90 p14ARF가 단백질 체를 형성하는 데에 매개체 역할을 하는 것을 처음으로 밝혔다.

연구팀은 비소세포성 폐암 세포 주에 HSP90 저해제를 처리하였을 때, HSP90 저해제에 저항성을 보이는 세포주의 경우 p14ARF 유전자 발현이 결핍되어 있는 것을 발견했고, p14ARF가 발현되어 있는 암 세포 주의 경우 HSP90 저해제에 더 민감하게 반응하여 세포 성장 억제 및 세포 사멸이 일어나는 것을 관찰하였다. , HSP90 저해제가 p14ARF의 발현이 관찰되는 비소세포성 폐암 세포 주에 더 효과적으로 세포독성을 보일 수 있다는 것을 관찰 하였고, 실제 비소세포성 폐암 환자의 암 조직을 이용해 HSP90 p14ARF의 발현 정도를 분석해 보았을 때, HSP90의 발현이 높을수록 p14ARF의 발현이 감소되어있는 것을 확인하였다. 특히 주목할 부분은 HSP90의 발현이 낮고, p14ARF의 발현이 높을 수록 암 환자의 생존율이 증가하는 것이 확인 되었다.

이를 통해, 연구팀은 비소세포성 폐암의 진단 마커로 HSP90, p14ARF를 제시하였고, 이 결과를 기반으로 비소세포성 폐암치료에 HSP90 저해제를 새로운 전략으로 사용할 수 있을 것을 기대하고 있다.

이 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 리더연구자사업 및 한국 연구재단의 신진연구자 지원사업의 지원을 받았으며, 연구결과는 Cancer Research 온라인 판 10 28일 자에 게재되었다.

 

 


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