송재환 교수팀, Notch signaling을 조절하는 새로운 탈유비퀴틴화 효소(DUB)로 USP8을 발견, 유방암 치료 표적으로서의 가능성 제시

전문 학술지 Cell Death and Differentiation (SCI IF: 8.184)에 논문 발표

연세대학교 생화학과 송재환 교수 연구팀 (제1저자 : 신소연 통합과정, 교신저자 : 송재환 교수)이 Notch signaling을 조절하는 새로운 Deubiquitylating enzyme으로 USP8을 발견, 2019년 9월 ‘Cell Death and Differentiation’에 본 연구 내용을 발표하였다.

Notch signaling은 cell proliferation, cell development, homeostasis, angiogenesis, tumorigenesis와 밀접한 관련이 있는 중요한 signaling으로 알려져 있다. 유방암과 폐암, 대장암, 백혈병 등과 같은 다양한 질병에서 Notch가 높게 발현되어 있는 것으로 보고되어 있고, Notch signaling이 human cancer에서 survival에 영향을 준다고 알려져 있다. Notch signaling이 활성화되면 intracellular domain인 NICD가 생성되어 nucleus로 들어가 여러 타깃 단백질들을 활성화시키게 되는데, 이 때 NICD를 upregulation시켜 tumorigenesis를 촉진하는 인자를 단백질 수준에서 조절하는 기작에 대한 연구는 거의 이루어지지 않고 있었다.

이에 본 연구팀은 Notch intracellular domain (NICD)의 deubiquitylation을 유도하여 degradation을 억제시킴으로써 tumorigenesis를 촉진하는 인자로 새로이 USP8을 동정하였고, 두 단백질의 상호작용을 확인함과 동시에 이 기작이 전사 후 과정에서 이루어짐을 확인하였다. 본 연구팀은 USP8에 의한 NICD의 조절 작용을 유방암 세포에서 확인하였고, 기존에 USP8의 타깃으로 알려져 있던 EGFR signaling 조절과는 무관하게 세포 성장이 조절됨을 확인하였다. 또한 Immunohistochemistry(IHC)를 통해 실제 유방암 환자에서 USP8과 NICD가 positive correlation을 보이는 것을 확인하였고, 두 단백질이 모두 높게 발현되었을 때 recurrence-free survival이 낮아지는 것을 확인하였다.

이러한 결과를 통해 본 연구진은 암세포 성장에 새로운 분자적 기전을 밝힘으로써 USP8이 유방암에서 Notch signaling을 통해 therapeutic target으로서 기능할 가능성을 제시하였다.

본 연구는 미래창조과학부와 BK21 사업의 지원으로 수행되었다.